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ZG005在晚期实体瘤患者中的剂量递增、耐受性、安全性、药代动力学和多队列扩展的I/II期临床研究

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项目用药
ZG005
 适应症
一线标准治疗失败的晚期宫颈癌
治疗阶段
试验分期
Ⅰ期
试验中心
广东省,湖南省,河南省,山东省,浙江省,黑龙江省
入选条件
1 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书。 2 年龄18~70岁,性别不限。 3 东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分:0~1分。 4 预计生存时间超过3个月。 5 已从既往治疗的不良反应中恢复至CTCAE 5.0标准≤1级或基线水平(研究者判断无安全风险的毒性除外,如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下等)。 6 男性受试者和女性受试者(除非为绝经后、手术绝育)及伴侣,均必须在研究期间及停止治疗后6个月内采取至少1种有效的避孕方法。 7 PART 1:为经组织病理学或细胞学证实的、经过标准治疗失败的晚期实体瘤患者人群。
1.经病理组织学和/或细胞学确诊的恶性实体肿瘤。
2.经标准治疗失败,研究者评估适合接受ZG005给药。 8 PART 2:为经组织病理学或细胞学证实的、经过标准治疗失败的晚期非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管鳞癌、宫颈癌、三阴性乳腺癌、腺泡状软组织肉瘤、神经内分泌癌,或其他可能从ZG005获益的患者人群。所有受试者需至少有一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶(根据RECIST v1.1)(对于既往进行过放射性治疗的病灶,仅当该病灶在放疗后出现明确疾病进展,才可将该病灶纳入可测量病灶)。
不同研究部分的受试者,还分别需要满足以下的要求:
PART 2A:
1.经病理组织学和/或细胞学确诊的非小细胞肺癌。
2.AJCC第八版,分期达III或IV期,经评估不可接受根治性手术、放疗。
3.一线标准治疗失败。
4.由中心实验室确认,PD-L1表达阳性(TPS≥1%)。 9 PART 2B:
1.经病理组织学和/或细胞学确诊的小细胞肺癌。
2.既往接受过一线含铂方案作为广泛期疾病的全身治疗,治疗期间对含铂方案不耐受、无反应,或治疗结束6个月内(含6个月,下同)影像学提示进展;或含铂方案同步放化疗作为局限期疾病的治疗,治疗结束后6个月内肿瘤复发、转移。
3.允许既往暴露于最多一种免疫介导治疗,包括但不限于抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2抗体(双抗作为一种免疫治疗)。 10 PART 2C:
1.经病理组织学和/或细胞学确诊的不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌。
2.至少经一线标准治疗(既往需要接受氟尿嘧啶类、铂类为基础的化疗、免疫治疗或联合使用)失败或不耐受。
3.由中心实验室确认,PD-L1表达阳性(CPS≥1)。 11 PART 2D:
1.经病理组织学和/或细胞学确诊的复发转移性宫颈癌。
2.至少经一线标准治疗失败(既往需要接受过含铂方案的化疗)。
3.由中心实验室确认,PD-L1表达阳性(CPS≥1)。 12 PART 2E:
1.经病理组织学和/或细胞学确诊为三阴性乳腺癌。
2.既往蒽环和紫杉类化疗药物治疗不敏感或不耐受。治疗不敏感定义为:解救治疗过程中(至少完成2个周期)发生疾病进展或辅助治疗结束后12个月内发生复发/转移。
3.晚期接受过系统化疗的线数≤3线。
4.由中心实验室确认,PD-L1表达阳性(CPS≥1)。 13 PART 2F:
1.经病理组织学和/或细胞学确诊的复发转移的腺泡状软组织肉瘤。
2.至少经安罗替尼治疗失败(安罗替尼为一线或后线)。 14 PART 2G:
1.经组织学和/或细胞学确诊的复发转移性神经内分泌癌。
2.至少经一线治疗失败(既往需要接受过含铂方案化疗)。 15 PART 2H:
1.经病理组织学和/或细胞学确诊的其他恶性实体肿瘤(如胆道癌、肝细胞癌等),肝细胞癌可接受临床诊断。
2.经标准治疗失败,研究者评估适合接受ZG005给药。 16 PART 3A:为经组织病理学或细胞学证实的、一线治疗失败的NSCLC患者,敏感基因阴性,PD-L1表达不限。
1.经病理组织学和/或细胞学确诊的非小细胞肺癌。
2. AJCC第八版,分期达IV期。
3.经一线治疗失败。 17 PART 3B:为经组织病理学或细胞学证实的、初治的晚期NSCLC患者,敏感基因阴性,PD-L1表达不限。
1.经病理组织学和/或细胞学确诊的非小细胞肺癌。
2.不能行手术完全切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期(Ⅲ B/Ⅲ C期)或转移性(IV期)非小细胞肺癌(AJCC第八版)。
3.未经过全身性的抗肿瘤治疗(化疗、生物治疗、靶向治疗)。 18 PART 3C:为经临床诊断、组织病理学或细胞学证实的肝细胞癌患者,治疗线数不限,既往治疗不限。
1.经病理组织学和/或细胞学确诊的肝细胞癌,或符合肝细胞癌的临床诊断标准。
2.Child-Pugh评分≤7分。


排除条件
1 病史、计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)检测提示存在中枢神经系统(CNS)转移灶(脑部转移病灶经过放射治疗,最近4周未使用皮质醇类、抗惊厥类、脱水药物控制症状,影像学提示脑部病灶无进展或新发,且无神经系统症状者除外)。 2 有难以控制的第三腔隙积液(如大量的胸腔积液、腹水或心包积液),需要反复引流,经研究者判断不适合入组。 3 治疗前7天内,符合下列任何一项或多项标准(在研究药物首次给药前14天内未接受过输血、EPO、G-CSF、输注白蛋白):
①血常规:中性粒细胞计数<1.5×10^9/L,血小板<75×10^9/L,血红蛋白<100g/L;
②肝功能:谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)≥3×ULN,肝转移患者ALT或AST≥5×ULN;总胆红素(TBIL)≥1.5×ULN;白蛋白<30g/L;
③肌酐清除率<50mL/min或血肌酐>1.5×ULN;
④国际标准化比率(INR)>1.5,或活化部分凝血酶原时间(APTT)>1.5×ULN。 4 五年内患有任何其他恶性肿瘤(除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌或其他原位癌)。 5 接受以下任何治疗的患者:
①既往使用过作用于TIGIT靶点的药物(含研究性质);
②在研究药物首次给药前14天内或正在接受全身应用的免疫调节药物或皮质类固醇药物(强的松>10 mg/天或等效剂量);
③在研究药物首次给药前接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗(激素替代除外)、大分子靶向治疗,两者相距≤4周。局部姑息性放疗、有抗肿瘤适应症的中药、小分子靶向治疗距首次使用研究药物≤2周(或5个半衰期,以较长者为准)。 6 患有严重的心脑血管疾病,包括但不限于以下情况:
①在入组前6个月内患有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、中风,接受过冠状动脉成形术或支架;
②纽约心脏病协会III级或IV级充血性心力衰竭或左室射血分数(LVEF)<50%;
③未能控制的高血压(尽管使用了最优治疗,但收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg);
④>2级的心律失常(CTCAE v5.0);
⑤基线期心电图QTc间期延长(>480 ms)。 7 有临床症状的甲状腺功能异常,且经治疗无法控制。 8 有自身免疫疾病病史,包括但不限于系统性红斑狼疮、肾炎、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎(除外以下:I型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病(如白癜风)、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预)。 9 既往免疫检查点抑制剂治疗诱发过重要脏器的2级及以上免疫相关不良反应,包括但不限于心肌炎、中枢神经系统毒性,或既往含PD-1靶点抑制剂治疗后出现快速进展的受试者。 10 间质性肺部疾病或非感染性肺炎者(由放射治疗所致除外)。 11 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植。 12 存在活动性感染(例如急性细菌感染、结核病、活动性乙型/丙型肝炎、活动性梅毒或活动性人类免疫缺陷病毒感染)。活动性乙型肝炎定义为:乙型肝炎病毒滴度>10000拷贝 /mL或2000IU /mL;活动性丙型肝炎定义为:丙型肝炎抗体阳性且HCV-RNA 阳性;活动性人类免疫缺陷病毒感染定义为:人类免疫缺陷病毒抗体阳性。 13 已知对试验药物或其任何辅料过敏;对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史。 14 既往有明确的神经或精神障碍史,包括癫痫或痴呆。 15 PART 2A:
1.已知存在表皮生长因子(EGFR)受体敏感突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合(非鳞状组织学患者,必须有检测结果;鳞癌患者,仅当受试者从不吸烟或存在混合组织学类型时,必须有检测结果)。
2.有记录的任何其它已知遗传变异(例如ROS1、NTRK融合、BRAF、V600E突变等),且针对这些变异的靶向治疗已获批标准治疗。 16 PART 3C:
尽管使用了最优治疗,但收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。


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