乌帕替尼获批新适应症！克罗恩病患者治疗新方案！

2023年4月17日，欧盟委员会（EC）批准乌帕替尼（Rinvoq）用于治疗中度至重度活动性克罗恩病（CD）成人患者，这些患者对常规治疗或生物制剂反应不充分、无反应或不耐受。

图源于艾伯维官网截图（侵权请告知）

克罗恩病的“自我介绍”

很多人都不知道克罗恩病是什么疾病，单从名字也不知道这是种什么病，下面就为大家详细介绍一下！

克罗恩病是一种消化道慢性炎症性肉芽肿疾病，发病机制未明，主要累及消化道，尤其在回肠及相邻结肠。病灶多为小肠溃疡，以节段性或跳跃性的形式出现，损害可累及整个消化道，引起肠壁增厚，肠腔狭窄，肠壁穿孔。

克罗恩病示意图（图源于百度图片，侵权请告知）

克罗恩病的主要症状为腹泻、腹痛和体重下降，大多数患者症状不明显，一般为发作期和缓解期交替出现，有终身复发的倾向。腹痛是克罗恩病最常见的症状，一般疼痛位置在右下腹或脐周，呈间歇性发作，进食后疼痛症状会加重。此外还会出现腹泻症状，发病初期表现为间歇性，晚期表现为持续性。大便以稀烂为主，通常不会出现肉眼可见的脓血。当病灶侵犯到乙状结肠或直肠、肛门时，会出现里急后重的症状，还会出现粘液脓血便的情况。

当疾病发展到全身时，会出现发热的症状，有小部分患者早期以发热为主要症状，在长期不明原因的发热后才会出现腹痛、腹泻等消化道症状。还可能会出现营养不良的表现，主要与长期腹泻有关。

克罗恩病的治疗

克罗恩病目前缺乏有效的根治手段，临床上主要通过药物治疗来控制病情的活动度，并保持病情的稳定，预防和预防肠道损伤的发生。

目前克罗恩病的维持治疗需要维持多久还没有准确的时间，一般情况下使用激素诱导后缓解的患者后续使用巯嘌呤类药物长时间维持；使用生物制剂治疗后缓解的患者可以继续使用生物制剂或者免疫制剂长时间维持；需要注意的是，生物剂药的疗程初步推荐：在再次进行内镜检查确认肠溃疡已经彻底痊愈后，再继续巩固1年以上，可以考虑停止使用，但是仍然建议继续使用巯嘌呤类药物维持治疗。

关于乌帕替尼

乌帕替尼实拍图

乌帕替尼是一种口服选择性 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂，JAK抑制剂可选择性抑制 JAK 激酶，阻断 JAK/STAT 通路，JAK-STAT信号途径在细胞增殖、分化、凋亡和免疫调控中发挥着重要作用。

Janus激酶是一个不依赖于受体的酪氨酸激酶。分为JAK1,JAK2,TYK2,JAK3。前三种在多种组织及细胞中均有表达，但在骨髓及淋巴管中只有JAK3表达。

乌帕替尼对应多种适应症，除最新批准的克罗恩病外，还可以治疗特应性皮炎，强直性脊柱炎，类风湿性关节炎等，因此针对不同适应症出现的不良反应也不同，如类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和非影像学中轴性脊柱炎不良反应为：上呼吸道感染、带状疱疹、单纯疱疹、支气管炎、恶心、咳嗽、发热、痤疮和头痛。

乌帕替尼治疗克罗恩病的疗效

欧盟委员会批准乌帕替尼新适应症基于两项诱导治疗研究（U-EXCEED和U-EXCEL）和一项维持治疗研究（U-ENDURE）的数据支持。

这3项III期研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的方法，对乌帕替尼诱导治疗（45 mg，每日1次 ）与维持治疗（15mg/30mg，每日1次）进行中、重度活动性克罗恩病的三个临床试验，评价其临床应用效果及安全性。

试验结果证明，这3项研究都达到了临床缓解（克罗恩病活动指数（CDAI）或患者报告的大便频率/腹痛症状（SF/AP）来衡量）和内镜应答。（见下图）

U-EXCEL的临床结果（来源：艾伯维官网）

U-EXCEED的临床结果（来源：艾伯维官网）

由上图可知，在两项使用乌帕替尼 45mg进行诱导治疗的研究中，乌帕替尼均表现出较好的疗效，在U-EXCEL试验中内镜反应乌帕替尼组高出安慰剂组33%；在U-EXCEED试验中，针对不同数据的临床缓解率，乌帕替尼均高出安慰剂组20%以上，这也证明了乌帕替尼对克罗恩病有疗效。

U-ENDURE的临床结果（来源：艾伯维官网）

由上图可知，在维持治疗中，乌帕替尼 15mg组临床缓解率高出安慰剂22%，内镜缓解率高出14%；而在乌帕替尼 30mg组临床缓解率高出安慰剂组33%，内镜缓解率高出24%。因此欧盟委员会批准了新的适应症。

乌帕替尼近些年由于良好的疗效，已经在多个国家获批多个适应症，主要包括1、类风湿性关节炎；2、银屑病性关节炎；3、特应性皮炎；4、溃疡性结肠炎；5、强直性脊柱炎；6、活动性非X线轴性脊椎炎；7、克罗恩病

克罗恩病在研药物进展

除乌帕替尼外，目前还有343种药物可以治疗克罗恩病，目前已上市的有79种，申请上市的有5种，处于临床3期的有30种药物，由于篇幅问题，在这里为大家介绍两种，剩余的会在后续文章中进行更新，感兴趣的可以关注一下！

1、氘可来昔替尼

适用于治疗适合接受全身治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者，目前在研适应症有克罗恩病和寻常型银屑病，在研机构有 Bristol Myers Squibb Co.和百时美施贵宝（中国）投资有限公司，属于TYK2抑制剂。

2、Spesolimab/司柏索利单抗

该药属于IL-36R抑制剂，是单克隆抗体，目前在研适应症除克罗恩病外还有脓疱型银屑病和泛发型脓疱型银屑病，处于上市阶段，原研机构是Boehringer Ingelheim International GmbH。